清华大学医学院郭增才课题组合作发文报道抑郁症的重要神经环路调控机制

发布日期:2022-04-06

清华大学医学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华-北大生命科学联合中心郭增才课题组联合重庆医科大学谢鹏课题组在精神疾病领域权威学术期刊《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)在线发表题为《一条从内嗅皮层到视觉皮层的神经环路调控抑郁样行为》(An entorhinal-visual cortical circuit regulates depression-like behaviors)的研究论文,揭示从内嗅皮层→次级视觉皮层内侧区的神经环路在抑郁症中可能发挥重要调控作用。

 

 

世界卫生组织最新报告显示,目前全球抑郁症罹患人群超过2.8亿,成年人群发生率超过5%,抑郁症已成为人类致残的首要原因和全球疾病负担的主要因素。抑郁症作为一种常见的神经精神类疾病,其临床症状非常复杂,但我们对抑郁症发病机制的了解仍十分有限。抑郁症涉及大脑诸多脑区以及相互之间的神经连接,被认为是一种“神经环路疾病”(circuitopathies),而已有的发现还不能让我们对抑郁症有充分的了解,也不利于临床抑郁症的治疗。因此,发掘更多的关键脑区及神经环路对于深入理解抑郁症的发病机制,开发新的治疗靶点具有重要意义。

 

图1 Ent→V2M通路对抑郁样表型的双向调控及相关机制。

A Ent→V2M通路的结构连接及其特异性;B 慢性社会挫败应激(CSDS)致使Ent Va的神经活性降低;C 化学遗传抑制Ent→V2M通路可以诱导健康小鼠产生抑郁样的行为表型,表明该通路对于抑郁样表型的必要性;D 光遗传激活该通路快速缓解小鼠的抑郁样表型,提示该通路对于抗抑郁样表型的充分性;E  Ent→V2M通路活动增强可以驱动小鼠转向抗抑郁的状态。

 

在该研究中,研究人员首先运用顺行与逆行荧光病毒示踪的方法,系统地研究了内嗅皮层Va亚层(Ent Va)的神经元在全脑的神经纤维投射并发现内嗅皮层至次级视觉皮层内侧区(V2M)的神经投射具有连接上的特异性(图1A)。接着,研究人员采用慢性社会挫败应激(CSDS)构建了具有稳定抑郁样表型的小鼠模型,c-Fos免疫荧光染色提示抑郁样小鼠的内嗅皮层Va亚层的神经活性显著降低(图1B)。为了进一步探究Ent→V2M通路对于抑郁样表型的重要作用,研究人员综合运用化学遗传学和光遗传学干预技术并结合行为学测量,发现Ent→V2M通路可以双向调控抑郁样表型,即:抑制Ent→V2M通路可以诱发(健康小鼠)和加重(应激耐受小鼠)抑郁样表型(必要性,图1C),而激活该通路则可以快速缓解抑郁样表型(充分性,图1D)。最后,研究人员采用光纤钙荧光信号记录(Fiber photometry)的方法对相关机制进行了探索,发现Ent→V2M通路活动的增强可以驱动小鼠转向抗抑郁状态(图1E)。

 

综上,该研究首次报道了Ent→V2M通路在抑郁症中的潜在重要作用。Ent→V2M作为一段从深部脑区(Ent)投射至浅部皮层(V2M)的神经通路,激活该通路可以快速缓解抑郁样表型。这为临床抑郁症的治疗,特别是非侵入性刺激治疗,如经颅磁刺激、经颅直流电刺激等提供了潜在靶点。

 

清华大学医学院郭增才研究员和重庆医科大学谢鹏教授为共同通讯作者,清华大学医学院博士后卢建为本文第一作者。郭增才实验室张洲洲博士,尹鑫鑫博士,博士生汤颖君,季汝南硕士,陈瀚博士;深圳大学第一附属医院光裕博士;谢鹏实验室龚雪博士,博士生何勇,周维硕士,王海洋博士,程可博士,王玥博士;以及陆军军医大学谌小维教授等共同参与了该课题的研究。该课题获得了国家自然科学基金(32021002)、国家重点研发计划(2017YFA0505700)的资助。郭增才课题组受到清华-IDG/麦戈文脑科学研究院和清华-北大生命科学联合中心的支持。

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41380-022-01540-8