星星看起来离得很近，其实它们很遥远。它们独自在夜空中闪烁，就像自闭症的孩子,明明身体离父母和亲友很近，心却十分遥远，好像完全活在自己的世界。自闭症是一种神经发育障碍疾病，主要表现为重复刻板行为、社交障碍、认知障碍。此外，除了这些典型的症状，自闭症患者还会出现发育迟缓、智力障碍、焦虑、抑郁和胃肠道症状和免疫系统的问题，导致患者出现难以适应社会生活的广泛性发育障碍。了解自闭症风险基因功能及它们共同和特异的潜在机制，制定有针对性的治疗策略，是精神疾病领域亟待解决的关键问题。

2023年6月22日，清华大学生命学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院姚骏课题组在Cell Reports以长文的形式在线发表了题为“16p11.2 CNV gene Doc2α functions in neurodevelopment and social behaviors through interaction with Secretagogin”的研究论文。该研究发现人类16p11.2拷贝数变异基因Doc2α与它的互作蛋白SCGN在自闭症样行为中的作用。

近年，自闭症的发病率在逐年上升，目前预估在1-2%，给国家带来巨大的社会压力和经济压力。自闭症起病于幼儿阶段，大多在2岁前确诊，其临床表型的异质性特征给开发有效的治疗药物带来了巨大挑战。自闭症病因不明，可能与遗传因素、病毒或免疫学因素及环境因素有关。ASD的遗传度在74%~93%，是遗传性的神经发育障碍疾病，家族的集中发病也表明了这种遗传因素的作用。人的16p11.2 基因（16号染色体，11.2位点）是一段位于16号染色体的短臂末端，包含27-29个基因的500-600 kb的区域。16p11.2拷贝数变异是神经发育障碍疾病最强的遗传风险之一，与自闭症、精神分裂症和其他的神经发育障碍疾病密切相关。

Doc2α位于与自闭症相关的16p11.2 位点上，它编码的DOC2A蛋白在突触前神经递质的释放中起关键作用。我们的研究发现，Doc2α缺失小鼠海马区呈现神经发育的缺陷，表现为海马区神经元的形态在早期发育阶段的神经元复杂度增加，即以胞体为同心圆圆心时，分支与同心圆焦点的数目增加，并伴随着总的分支数目和分支长度的增加。当小鼠发育到成年，呈现树突棘密度的显著降低，而分支复杂度和总的分支数目和分支的长度均没有变化的趋势。提示：Doc2α缺失小鼠海马区神经元表现出早期的早熟状态和成年期发育的早衰现象。对小鼠海马区神经元进行电生理记录后发现，Doc2α缺失海马齿状回自发动作电位和自发突触后电位的放电频率显著降低，提示Doc2α缺失小鼠的自发谷氨酸释放缺陷。同时，Doc2α缺失小鼠海马theta振荡的活动显著降低，这也提示了小鼠与海马相关的认知学习活动的损伤。Doc2α缺失后对小鼠的行为学进行检测后发现，小鼠的行为学表现为以自闭症样行为学表型为特点的社交新颖性降低和重复刻板样行为的增多。那么Doc2α缺失引起小鼠出现行为学缺陷的下游分子机制是什么呢？我们基于前人的研究，通过免疫共沉淀验证了Doc2α与SCGN的相互作用，并进一步证实了破坏Doc2α与SCGN的相互作用后，可引起小鼠的自闭症样行为学表型及神经发育障碍。综上，我们的研究表明，Doc2α可能通过与SCGN的相互作用导致小鼠在行为和神经发育上出现异常。本研究在一定程度上推动了学界对自闭症遗传机制和发病机制、分子基础的理解，并有希望为临床治疗提供一定的参考价值。但是，也要看到，由于技术的限制，我们是在癌细胞系中进行的免疫共沉淀实验，缺乏Doc2α/SCGN相互作用的直接证据，不能排除Doc2α/SCGN中缺失的结构域在独立于其潜在相互作用的其他机制上发挥作用的可能性。另外，我们的研究缺乏自闭症患者的直接测序数据，在未来，Doc2α在自闭症中的作用机制还有待于进一步探索。

图|Doc2α 通过与SCGN的相互作用参与小鼠自闭症样行为

清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、生命学院姚骏副教授、北京航空航天大学史微副研究员和江苏师范大学杨亦鸣教授为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院已出站博士后王秋文、四川大学博士生秦俊红、清华大学生命学院博士后陈艳芬、四川大学华西第二医院涂英凤、江苏师范大学硕士生刑芸芸为共同第一作者。北京航空航天大学博士生王煜辰、清华大学博士生杨履瑜，江苏师范大学耿立波教授为本研究做出了重要贡献。