2019年11月22日，清华大学生命科学学院钟毅课题组在《自然通讯》(Nature Communications)发表了题为“α2-chimaerin和Rac1活性的相互作用决定了长期记忆的动态维持” (Interplay between α2-chimaerin and Rac1 activity determines dynamic maintenance of long-term memory)的研究论文。钟毅教授课题组长期从事记忆于遗忘的相关神经生物学研究。2010年，钟毅教授课题组在果蝇中首次发现了Rac1活性依赖的主动遗忘机制(1)，随后的研究证明该主动遗忘机制在以小鼠为研究对象的新物体识别记忆和社交记忆中保守存在(2, 3)。本论文在小鼠中首次揭示了Rac1活性依赖的遗忘具有可逆性，进一步发现α2-chimaerin和Rac1活性的相互作用使得长期记忆在维持阶段仍然具有被双向调控的能力。这一研究颠覆了人们对于长期记忆在维持阶段的认知，揭示了可逆性遗忘在长期记忆的维持中的重要作用，并启发科学家们重新理解遗忘和记忆的本质。

记忆巩固理论认为，一旦长期记忆的形成完成，长期记忆将保持在稳定强度，无法进一步增强。今日钟毅课题组在小鼠的研究中表明，情境恐惧记忆即使在形成很久之后，也能够被进一步增强。在进一步探索这种出乎意料的记忆增强机制中，研究人员发现，情境恐惧记忆被动态的维持在中间水平(图1a)，该中间水平的记忆强度能够被增强或者减弱(图1, b和c)。其中的分子机制显示，一次足底电刺激的情境恐惧训练同时诱发海马脑区的Rac1的持续激活和α2-chimaerin蛋白的长期合成。Rac1的持续激活介导了可逆性遗忘。而α2-chimaerin作为记忆维持分子，通过在维持阶段抑制Rac1活性，进而维持记忆在中间水平(图1a)。通过AAV₉-c-fos-TTA和AAV₉-TRE-tdTomato系统使小鼠在情境恐惧训练期激活的dCA1脑区的神经元 (印迹细胞) 标记上tdTomato红色荧光，结合与Rac1 activity (Rac1-GTP)染色的绿色神经元共标，表明这些被训练激活的Rac1主要表达在印迹细胞中。研究人员进一步利用光遗传学技术，在中间水平记忆维持阶段激活印迹细胞中的Rac1，结果发现光激活Rac1可诱导中间水平记忆迅速下降，而利用药物抑制光激活的Rac1不仅能够恢复记忆，而且具有增强记忆的趋势(图1d)。研究人员进一步操控α2-chimaerin蛋白在dCA1脑区的表达发现，过表达α2-chimaerin导致记忆增强(图1b)并维持在高水平，而抑制α2-chimaerin的表达使得记忆减弱并维持在低水平(图1c)。此外，本研究证明α2-chimaerin和Rac1活性的相互作用还调控新物体识别记忆和社交记忆等其他海马脑区依赖的长期记忆类型。因此，Rac1活性和α2-chimaerin蛋白之间的相互作用决定长期记忆的动态维持，任何调控dCA1脑区的Rac1活性或改变α2-chimaerin表达的方法都能调控长期记忆在维持阶段的强度。

图1: 长期记忆的动态维持机制

清华大学生命科学学院PTN项目博士生吕莉、刘云龙博士、中国科学院生物物理研究所谢建新为本文共同第一作者。博士生吴妍、博士生赵建建、李乾博士参与本文研究。清华大学钟毅教授为本文通讯作者。本研究感谢Peter Scheiffele博士赠送的抗体，感谢胡皖桐博士、张云川博士、管理员王连章老师、博士生赵博涵、贺敬博士提供的帮助。感谢国家自然科学基金、北京市科委和清华-北大生命联合中心的资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13236-9

参考文献：

1.          Y. Shuai et al., Forgetting is regulated through Rac activity in Drosophila. Cell 140, 579-589 (2010).

2.          Y. Liu et al., Hippocampal Activation of Rac1 Regulates the Forgetting of Object Recognition Memory. Curr Biol 26, 2351-2357 (2016).

3.          Y. Liu, L. Lv, L. Wang, Y. Zhong, Social Isolation Induces Rac1-Dependent Forgetting of Social Memory. Cell Rep 25, 288-295 e283 (2018).