2021年2月5日，清华大学生命学院教授、清华IDG/麦戈文脑科学研究院研究员钟毅及其课题组在《当代生物学》（Current Biology）杂志上在线发表题为“果蝇中的节律神经元门控着记忆消退”（ Clock neurons gate memory extinction in Drosophila）的研究论文，报道了关于节律神经网络参与学习记忆功能的最新研究结果。

昼夜节律是包括我们人类在内的生物通过漫长的进化产生的适应性结果，用以适应外界光照、温度等周期性变化的环境因素。记忆作为我们“以过去经验指导当下决策”的基础，必然会对外界环境的周期性变化有所反映。比如记忆的消退（memory extinction），作为更新已有记忆表现强度的重要途径，就显示出了形成能力的昼夜波动。消退型记忆具有两个显著特征：第一，需要多次训练以形成；第二，维持时间比原本记忆短，使得原本记忆在被抑制一段时间后发生自发性恢复（spontaneous recovery）。这两个特征使得基于记忆消退的“暴露疗法”成本高昂，还无法保证长期有效，给患者和社会造成了很大负担。考虑到记忆消退的形成能力呈现出了昼夜波动，我们不难想到，通过研究其形成能力的波动机制，可以为提升暴露疗法的效率和效果提供新的靶点。由于果蝇的节律神经网络比较明晰，又有丰富的遗传工具，所以我们利用了果蝇的24小时奖赏性长时程记忆来探索节律神经网络在记忆消退中的可能作用。

结果我们发现果蝇的节律神经网络中存在着4对表达Cryptochrome的DN1节律神经元，发挥了门控消退型记忆形成的作用。首先，我们观察到多次消退训练必须依赖这4对DN1神经元的活性升高，才能产生新的消退型记忆；如果抑制这种升高，那么即使训练多次，也无法观测到记忆消退的现象。与此同时，原本无法稳定形成消退型记忆的单次记忆消退训练，如果伴随上4对DN1节律神经元的短暂激活，却能够稳定地形成足以维持3小时以上的消退型记忆，并在24小时以后消失殆尽，与多次消退训练的结果相似（图1）。研究者接下来通过两个实验来进一步证实和探索DN1节律神经元对记忆消退的门控作用：第一，功能钙成像数据显示出果蝇的每个半脑中有1～3个DN1节律神经元在特异性响应多次消退训练；第二，记忆消退所必须的DN1神经元的下游之一，SIFamide神经元，也是记忆消退所必须的。

图1. 伴随DN1节律神经元激活的单次记忆消退训练形成了消退型记忆，不伴随DN1激活的则不能稳定形成消退型记忆。

这些结果共同揭示出果蝇节律神经元参与调控记忆消退的门控机制：多次记忆消退训练首先稳定地激活了DN1神经元，这样的激活进一步使得单次消退训练能够稳定地引起消退型记忆的形成；反之如果DN1神经元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退训练，也无法形成消退型记忆（图2）。这个机制认为，在多次消退训练的过程中，仅有一次训练是真正用于提示原有的记忆不再实用，其他的都被用于激活节律神经元来达到消退型记忆的形成阈值；而果蝇的单次训练在很多情况下只能形成短时程记忆，因此这个机制在一定程度上解释了为何多次消退训练无法形成长期维持的消退型记忆。

图2. 单次消退训练用于提示原有的记忆不再实用，加上多次消退训练或人为引起的节律神经元的激活，就形成了记忆消退。

清华大学生命学院钟毅教授为本文通讯作者，钟毅课题组博士生张云川和周银中为本文的共同第一作者。钟毅课题组博士生张煦晨和王玲玲为本项研究做出了重要贡献。本研究获得了国家自然科学基金、北京市科学技术委员会基金以及清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

原文链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)00041-5