神经系统疾病在人口老龄化加剧的现代社会是一个巨大的挑战，给患者及其家庭带来了相当大的负担。为了加强国际合作，共同推动神经系统疾病的机制解析、诊断、预防和治疗的进展，于2023年11月3-4日，在清华大学蒙民伟多功能厅召开了国际神经系统疾病研讨会（International Symposium of Neurological Disorders）。
此次会议由清华-IDG/麦戈文脑科学研究院和北京生物结构前沿研究中心联合主办，由清华-IDG/麦戈文脑科学研究院时松海、贾怡昌、吝易，北京生物结构前沿研究中心的李海涛、闫创业老师共同组织，同时得到了10x Genomics的赞助支持。会议邀请了23位来自世界各地的顶尖科学家、医师，以及业界专家带来精彩的学术报告。会议的讨论内容涵盖了蛋白质稳态与神经疾病，睡眠与节律相关障碍、神经退行性疾病的分子机制，以及神经退行性疾病的治疗等领域，促进了清华大学与国内外科学家之间在神经系统疾病机制研究与治疗领域的交流与合作。数百人来到现场共飨学术盛宴。
图 | 会场合影
Opening Remarks
研讨会开幕式由清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅教授主持。在开幕致辞中，钟毅教授对各位顶尖科学家汇聚在清华大学共赴这场学术盛宴表示感谢，并希望为期两天的研讨会能为世界一流的专家学者们提供宝贵的交流与合作平台。他鼓励大家继续进行更具创新性的研究，建立更紧密的合作关系，造福人类健康。
图 | 钟毅教授致开幕词
November 3rd
Session 1:
Protein Homeostasis & Neural Diseases
会议第一个session是关于蛋白质稳态与神经疾病，由生命学院吝易与药学院肖百龙共同主持。第一位嘉宾Dr.Franz-Ulrich Hartl是蛋白质折叠领域的奠基人之一。他介绍了细胞内分子伴侣在蛋白折叠中的功能，并分享了他们最新的研究成果，为分子伴侣在蛋白稳态维持中的重要作用提供了新的见解。这些伴侣蛋白使用ATP驱动机制，维持蛋白质以正确构象保持稳定。而分子伴侣机器的失调可能导致蛋白质错误折叠和疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。
来自京都大学的Dr.Kazutoshi Mori是未折叠蛋白反应通路的先驱。他的报告围绕着内质网功能的动态调节，主要关注运动神经元疾病Seipinopathy。他们发现Seipin是一种跨越内质网的膜蛋白，其疾病相关突变将导致非糖基化 Seipin产生和聚集，进而通过抑制内质网钙泵SERCA2b的功能，引发内质网应激和细胞凋亡。这一研究为阐明内质网应激与神经退行性疾病的关系提供了新的视角。
后续，来自马克斯·普朗克生物化学研究所的Dr.Manajit Hayer-Hartl，清华大学的周瑞助理研究员，分别从蓝藻羧化酶体（carboxysomes）、γ-分泌酶结构生物学的角度介绍了蛋白聚集的作用机制。来自英国剑桥分子学实验室的Dr.Anne Bertolotti介绍了神经退行性疾病中错误折叠蛋白沉积的机制，探讨了改善蛋白质质量控制系统的新策略以及在ALS的临床试验中的疗效，令人耳目一新。
图 | Dr.Franz-Ulrich Hartl,Dr.Kazutoshi Mori,Dr.Manajit Hayer-Hartl,
周瑞助理研究员,Dr.Anne Bertolotti
Session 2:
Sleep and Circadian Rhythm Related Disorders
11月3日下午的session围绕着睡眠与节律相关神经系统障碍，由医学院苑克鑫与贾怡昌共同主持。德克萨斯大学西南医学中心Dr.Joseph Takahashi的报告围绕生物钟对新陈代谢、衰老和寿命的影响。他们奠基性的研究发现哺乳动物的昼夜节律基因调控网络是由中枢神经系统主导，外周神经系统协调的多层次振荡系统，除了控制生理时钟外，还参与许多生物学途径，包括代谢、免疫、心血管功能等等。在新陈代谢方面，限制性禁食和与节律同步的进食方式将对健康衰老起到关键作用。筑波大学国际整合睡眠研究所的Dr.Takeshi Sakurai主要介绍了多巴胺在快速眼动期睡眠的调节机制。他发现基底外侧杏仁核（BLA）中多巴胺短暂增加，作用于表达多巴胺受体D2的神经元，可以终止非快速眼动期睡眠（NREM），并启动REM睡眠。这一机制也与某些睡眠障碍，如猝倒（cataplexy）相关，为理解睡眠周期的起始提供了重要的神经基础。
接下来，北京大学的罗冬根教授介绍了他们关于果蝇眼中光感受器细胞多任务神经机制的最新研究成果。此外，来自北京生命科学研究所的张二荃研究员和刘清华研究员和来自清华大学的吝易研究员也分别介绍了他们在睡眠剥夺对免疫系统的影响、决定睡眠需求量的遗传和分子机制、以及昼夜节律中相分离调控蛋白翻译方面的工作。这些围绕睡眠和节律的精彩讨论进一步加深了我们对其调控机制的理解，为相关神经疾病的进一步研究提供了新的思路和方向。
图 | Dr.Joseph Takahashi,Dr.Takeshi Sakurai,罗冬根教授,
张二荃研究员,刘清华研究员,吝易研究员
November 4th
Session 3:
Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
11月4日的会议主要聚焦于神经退行性疾病的分子机制和治疗。上午的会议由生命学院闫创业和周瑞共同主持。其中，斯坦福大学的Dr.Aaron Gitler在SOD1基因突变小鼠模型中利用snRNA-seq和ATAC-seq，揭示了脊髓中运动神经元的基因组特征，他们发现了一组在耐受致病突变存活下来的运动神经元中特异性上调的基因。同时，他们也分析了人类运动神经元的转录组特征，为理解运动神经元的分型和疾病相关分子标志物提供重要证据。
浙江大学的白戈教授介绍了应激颗粒异常是介导不同亚型腓骨肌萎缩症（CMT）的共同致病机制，为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础。中科院生物与化学交叉研究中心的刘聪研究员介绍了帕金森病中α-突触核蛋白（α-syn）病理性淀粉样蛋白聚集的分子基础，并介绍了结合α-syn淀粉样蛋白纤维的小分子化合物在PET示踪剂的开发以及帕金森病早期临床诊断中的潜在应用价值。清华大学的贾怡昌教授致力于研究RNA结合蛋白（RBP）功能障碍与ALS的发病机制。他们通过建立 ALS相关突变的敲入动物模型，探索了这些突变的RBP如何导致ALS中 应激颗粒组装和拆卸的失调，并对比了相同的 ALS突变在不同动物模型中对于疾病发展的差异。此外，英国布里斯托大学的Dr.Kirsty McMillan还介绍了内体分选物Retromer和 Retriver对于从溶酶体降解途径中选择性地分选并运输底物的细胞特异性，以及这些运输途径的失调将如何导致神经退行性疾病。
图 |Dr.Aaron Gitler,白戈教授,刘聪研究员,
贾怡昌教授,Dr.Kirsty McMillan
Session 4：
Therapies for Neurodegenerative Diseases
在神经退行性疾病的治疗session中，由医学院李海涛和药学院李寅青共同主持。中科院生物与化学交叉研究中心的袁钧瑛院士探讨了RIPK1激酶的生物学功能，及其与神经系统疾病的关系。RIPK1激酶的激活促进细胞死亡和炎症，在自身免疫性和神经退行性疾病的死后人类病理样本中也得到证实。而在人类疾病的多种动物模型中，抑制RIPK1已显示出疗效。开发高亲和性的小分子RIPK1抑制剂，将对治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病、缺血性疾病方面有巨大的潜在应用价值。清华大学的钟毅教授介绍了Rac1在学习记忆与遗忘中的功能，并提出AD患者的记忆力下降可能与Rac1的异常激活有关。他们发现的Rac1小分子抑制剂已进入临床试验。他们同时关注了神经退行性病变中的有氧糖酵解，相信这两种机制的结合未来有可能真正逆转AD的疾病进展。
复旦大学的鲁伯埙教授针对大多数神经退行性疾病中的错误折叠蛋白沉积，提出ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技术可通过靶向自噬-溶酶体途径降解包括蛋白质、脂类等生物大分子，并证实了其对mHTT的降解作用和对疾病相关表现的拯救作用。清华大学的鲁白教授开发了TrkB激活型抗体药物和靶向神经炎症的小分子CSF1R拮抗剂，在临床前研究分别对减轻AD动物模型的神经元凋亡和坏死和减少脑内小胶质细胞数量和在ALS动物模型的治疗中效果显著。暨南大学的陈功教授介绍了他们通过促进神经再生治疗各类神经退行性疾病的进展。他们开创了一种体内星形胶质细胞向神经元转化的技术，证明了在啮齿类动物或非人灵长类动物大脑的反应性星形胶质细胞中过表达单一神经转录因子NeuroD1可以有效地再生新神经元并改善神经功能。
会议还邀请了来自工业界和医院的嘉宾共同探讨针对神经退行性疾病的研究和治疗方案。Biogen公司的李文凯博士探讨了当前神经科学药物发现和开发的挑战和应对策略。其中疾病机制、靶点识别和验证、临床前模型、药效学评估和患者分类的转化生物标志物、临床疗效的客观指标、数据共享与协作等是最为关键的挑战。北医三院神经内科的樊东升主任介绍了渐冻症（ALS）的临床症状，包括认知和行为障碍，讲解了ALS患者语言功能受损和执行功能缺陷和社交认知能力下降的表型。认识这些多种异质性ALS表型有助于早期诊断和判断预后。
图 | 袁钧瑛院士,钟毅教授,鲁伯埙教授,鲁白教授,
陈功教授,李文凯博士,樊东升主任
图 | 学术交流现场
Poster
Closing Remarks
会议闭幕式上，清华大学医学院、北京生物结构前沿研究中心的李海涛教授致辞，对会议进行了总结，赞扬本次会议涵盖主题兼具广度与深度：从蛋白质稳态到昼夜节律，从分子神经科学到神经退行性疾病，从机制的阐明到临床治疗。李海涛教授对报告嘉宾、会议的组织者、志愿者和参会师生再次表示感谢，并期待在未来的学术盛会再次相聚！
图 | 李海涛教授致闭幕词