在哺乳动物大脑中，感觉输入的上行传递过程既负责感觉信息的编码和处理，同时也调控动物的内部状态与行为。尽管我们对初级感觉信息上行通路有充分的理解，但对高级感觉信息上行通路的认知严重匮乏。揭示不同上行通路的结构和功能特征差异有助于我们理解大脑对感觉输入的多样化处理模式，进而深化我们对感知、认知、行为反应过程的理解。

2024年3月6日，清华大学生物医学工程学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华大学脑与智能实验室、清华大学类脑计算研究中心苑克鑫课题组在《神经科学》（Journal of neuroscience） 发表了题为“小清蛋白（Parvalbumin, PV）和生长激素抑制素（Somatostatin, SOM）：听觉中脑里两条平行中脑→丘脑通路的分子标记物”（Parvalbumin and somatostatin: biomarkers for two parallel tectothalamic pathways in the auditory midbrain）的研究论文，发现PV和SOM是介导听觉中脑-听觉丘脑平行环路的两类重要的分子标记物，同时该文章被选为该杂志当期Featured Article。

在听觉系统中，几乎所有传达至前脑的听觉信息都必须经过复杂的听觉中脑→听觉丘脑环路。这一环路被认为是听觉上行通路的关键节点，负责有效地将听觉信息传递至高级脑区。听觉中脑，也称下丘，又分为三个亚区，即下丘中央核（ICC）、下丘背侧皮质（ICD）和下丘外侧皮质（ICE）。下丘主要将信息平行传递至听觉丘脑，后者进一步分为初级听觉丘脑区，即内侧膝状体腹侧部（MGBv），以及高级听觉丘脑区，包括高级听觉丘脑腹侧部（PIN/PP）、背侧部（MGBd）和内侧部（MGBm/POL）。研究人员2023年发表的功能学研究（Wang Y. et al., Neuron 2023）表明，不同于MGBv，PIN/PP是一般性和防御性觉醒共享的重要丘脑节点，进一步证实不同听觉丘脑亚区在各自发挥着独特的作用。因此，解析听觉中脑如何将信息以平行方式传递给各听觉丘脑亚区，对于理解听觉丘脑不同的信息处理模式和功能具有重要意义。

在传统观点中，是以下丘各亚区来定义下丘→听觉丘脑环路，即ICC连接 MGBv，ICD连接MGBd，ICE连接MGBm。然而，多项示踪研究结果表明，下丘→听觉丘脑的连接比传统定义更为复杂，并且其他高级听觉丘脑核团如PIN/PP和POL也接收大量下丘的投射，但对于这些投射模式仍存在许多未知。而目前已在IC中鉴定出几种表达不同分子标记物的神经元，那么这些分子标记的下丘神经元是否以及如何参与到下丘→听觉丘脑环路呢？

为此，研究人员首先利用转基因小鼠、膜片钳电生理记录，结合自主开发的无形变组织透明化等方法，对表达生长激素抑制素（somatostatin, SOM+）和小清蛋白（parvalbumin, PV+）的下丘神经元的分布和性质进行了研究。研究结果显示，SOM+和PV+是两类主要的下丘神经元类型（约占总下丘神经元的40%），它们以不同的特点分布于下丘各个亚区（图-1）。其中SOM+是一类兴奋性神经元，具有均一的动作电位发放模式和轴突末梢形态；而PV+神经元中有1/4为抑制性神经元，呈现三种动作电位发放模式和多样的轴突形态。因此，SOM标记的下丘神经元具有更为同质化的特性。

图-1 PV+和SOM+在下丘的密度分布图

随后，研究人员采用AAV-synaptophysin-mRuby去标记这两类神经元的下游投射。有趣的是，他们发现，无论位于下丘的哪个亚区，PV+和SOM+都会分别投射到几乎完全不同的听觉丘脑亚区，即MGBv和POL（图-2）。这一结果表明，下丘到听觉丘脑的平行投射与下丘的分子表达（至少是PV和SOM）之间的相关性更为显著。

图-2 下丘PV+和SOM+神经元分别投射到初级听觉丘脑和高级听觉丘脑亚区

POL属于高级听觉丘脑内侧部核团，由于其形态特殊，标记困难，以往对该脑区的研究有限，其功能尚不明确。为进一步解析POL的可能功能，研究人员对IC^SOM+→POL进行了上下游环路示踪，并与IC^PV+→MGBv的结果进行了比较。研究表明，IC^SOM+显著接收更多来自感觉运动核团，即中脑导水管周围灰质（PAG）和上丘（SC）的输入，这些信息主要通过POL投射至尾部纹状体（TS）。相比之下，IC^PV+主要接收听觉信息输入，并通过MGBv进而传递至级听觉皮层第四层。这些结果提示，IC^SOM+→POL可能在感觉相关的决策中发挥重要作用，而IC^PV+→MGBv可能主要参与听觉信息的传递和编码。

综上，该研究发现了两种分子标记的下丘神经元，而不是传统观点中定义的下丘亚区，构成了听觉中脑到听觉丘脑的平行环路（图-3）。研究进一步提示，听觉丘脑的其他亚区可能接收来自不同分子表达的下丘神经元的投射。因此，今后研究其他分子标记的下丘神经元及其到听觉丘脑的投射，对理解听觉丘脑的复杂功能具有重要的意义。

图-3 中脑PV+和SOM+神经元分别介导了两条平行的听觉中脑-丘脑环路

清华大学生物医学工程学院苑克鑫实验室与首都医科大学附属北京朝阳医院联合培养博士研究生刘梦婷为第一作者，苑克鑫实验室博士生高一潇为本文共同第一作者。苑克鑫与首都医科大学附属北京朝阳医院王宁宇为共同通讯作者。本研究得到了科技部、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会以及清华大学国强研究院的大力支持。