缺血性卒中后血管内皮细胞免疫稳态失衡，是导致血脑屏障破坏和继发性脑损伤的关键病理环节。如何实现非侵入性且精准靶向缺血区域内皮细胞以维持其免疫稳态，是神经血管研究领域的难点。

近日，清华大学医疗管理学院院长、北京清华长庚医院神经中心主任、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院武剑团队在Journal of Nanobiotechnology发表题为“靶向外泌体递送CD151 siRNA通过维持脑内皮细胞免疫稳态减轻缺血性卒中后血脑屏障破坏”（Targeted exosome-delivered CD151 siRNA maintains brain endothelial cell immune homeostasis to alleviate blood-brain barrier disruption after ischemic stroke）的研究论文。该研究揭示了CD151蛋白是调控卒中后脑内皮细胞免疫稳态的关键分子，并开发了一种基于氧糖剥夺（OGD）预处理内皮细胞外泌体的靶向递送体系（Exo-siCD151），借助该外泌体的靶向归巢效应，经静脉注射后该体系可恢复脑内皮细胞的免疫稳态，修复血脑屏障并改善神经功能。该工作不仅拓展了卒中后内皮细胞免疫调节特性的认识，也为卒中后血脑屏障修复提供了新的靶向治疗策略 [1]。

1. CD151：缺血性卒中后脑内皮细胞免疫稳态的关键调节分子

研究团队首先对大鼠缺血脑组织进行转录组测序，发现脑缺血后差异表达基因显著富集于与免疫稳态相关的“细胞粘附分子结合”这一分子功能，并在此分子功能中富集到了CD151。进一步证实，经氧糖剥夺处理后，脑内皮细胞中CD151显著升高。此外，研究团队前期代表性文章发现下调CD151能够减轻缺血性卒中后的脑损伤 [2]。因此，本研究旨在递送CD151 siRNA（siCD151）以下调CD151，以实现对内皮免疫稳态的潜在调控。

2. 构建外泌体递送系统（Exo-siCD151）实现高效靶向和神经保护

为了将siCD151安全、高效、靶向递送至缺血内皮细胞，本研究创新性地采用OGD预处理的脑微血管内皮细胞（BMVECs）来源的外泌体（OGD-Exo）作为载体，该体系具有以下优势：

①靶向归巢特性：OGD预处理的脑内皮细胞作为“母细胞”，由其分泌的外泌体通过其内在归巢作用，靶向分布于受损内皮细胞，递送siCD151实现基因沉默。

②疗效：给药后3天，治疗组神经功能缺损评分显著改善，脑梗死体积、脑水肿程度显著减少，血脑屏障完整性几乎完全修复，脑实质内外周免疫细胞（中性粒细胞和单核细胞）浸润程度显著减少。

③稳定性：外泌体能有效保护siRNA免受核糖核酸酶的降解。

④安全性：该体系在卒中后急性期及慢性期均具有良好的生物安全性。

3. Exo-siCD151通过调控MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路重建内皮免疫稳态

在体外和体内实验中，Exo-siCD151均重建了缺血内皮细胞的免疫稳态，即抑制了内皮细胞凋亡水平（Bcl-2增加）、炎症因子水平（TNF-α、IL-1β和IL-6）、粘附分子水平（VCAM-1）和增加了紧密连接蛋白水平（ZO-1和occludin），其中的分子调节机制涉及MAPK/ERK信号通路的抑制和PI3K/Akt信号通路的激活。

4. 研究结论与展望

这项研究工作整合了内皮免疫稳态重塑、外泌体精准靶向、siRNA高效沉默三大策略，不仅为缺血性卒中的急性期治疗提供了新的分子靶点，也为外泌体在神经系统疾病药物递送中的应用提供了重要实验依据 。未来，研究团队将进一步探索其临床转化可能。

图1. Exo-siCD151通过维持脑内皮细胞免疫稳态减轻缺血性卒中后血脑屏障破坏

武剑教授与清华大学临床医学院博士后高策舒为本论文共同通讯作者；清华大学临床医学院博士生许璐与博士后赵雅婷为共同第一作者，博士后梁怡凡与博士生王冕、孙晓晖、王馨悦为论文共同作者，参与了部分工作。本研究受国家自然科学基金（82271324）、国家重点研发计划（2023YFC2506600）等项目资助。

[1] L. Xu, Y. Zhao, Y. Liang, C. Adoummadji Benaindo, X. Sun, X.Y. Wang, C. Gao, J. Wu, Targeted exosome-delivered CD151 siRNA maintains brain endothelial cell immune homeostasis to alleviate blood-brain barrier disruption after ischemic stroke, Journal of nanobiotechnology  (2026).

[2] C. Gao, W. Jia, W. Xu, Q. Wu, J. Wu, Downregulation of CD151 restricts VCAM-1 mediated leukocyte infiltration to reduce neurobiological injuries after experimental stroke, Journal of neuroinflammation 18(1) (2021) 118.